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精准医学在肿瘤领域掀起了一阵浪潮，液体活检因其得天独厚的取材优势，成为新星。对于晚期非小细胞肺癌患者，液体活检的无创性优势有希望破解EGFR靶向治疗后获得性耐药监测的取材难题
克服耐药的尝试
非小细胞肺癌在一代EGFRTKI治疗后，出现获得性耐药的主要机制是T790M突变，大约占耐药患者的50-60%。针对T790M耐药突变研发的第三代EGFR TKI Osimertinib对该型患者疗效尚可。目前，Osimertinib已被美国FDA批准上市。
还有一种针对T790M的TKI-Rociletinib，该药的临床验证研究TIGER-X基于分子检测技术确定突变状态，然后指导用药选择。虽然研究结果提示Rociletinib并未表现出足够的临床效用，该药也因此黯然离场。但试验从侧面证明了在T790M基因检测敏感性上，血液甚至是尿液检样本可以与传统的组织样本相媲美。
虽然液体活检的商用化程度越来越高，但在大规模临床应用之前，还要需要更为扎实的临床证据。
TIGER-X液体活检vs组织活检
在TIGER-XⅠ/Ⅱ期（NCT01526928）临床试验中，可取得548例EGFR阳性患者安全性数据，其中443例有Rociletinib疗效数据。
在这些患者中，540例完成组织检测，482例留存血液样本，213留存尿液样本。使用qRT-PCR检测组织样本，BEAMing分析系统检测血浆样本，Trovagene系统（二代测序）检测尿液样本。
以组织学检测为标准，血浆T790M突变检测敏感性为80.9%（313/387），尿液T790M突变检测的敏感性为81.1%（142/175）。
对于181例行组织、血浆和尿液样本检测的患者，三种方法检测出的T790M阴性人数相近，分别为146、145、144。虽然敏感性都接近80%，但三种方法中的T790M阴性个体并不完全重叠，提示三种检测手段有互相补充的可能。为了提高准确性，***好联合两种甚至三种方法。
在液体活检敏感性与肿瘤位置、侵犯范围的关系方面，进一步亚组分析显示，M1a期非小细胞肺癌中，血液（56.8%）或尿液（73.8%）样本检测T790M突变的敏感性较低。这说明肿瘤负荷及远处播散与循环肿瘤DNA的可检测性相关。
Rociletinib治疗的患者总体缓解率为33.9%，而根据肿瘤组织、血液和尿液样本检测为T790M突变阳性的患者，缓解率在32-37%之间，与检测手段关系不大。持续缓解时间和无进展生存也存在这种情况。
液体活检的前景
虽然Rociletinib***终没能成功商业化，但在研究中应用血液或尿液样本检测T790M突变的经验表明，液体活检有希望替代组织检测，或成为组织检测的补充。
对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，肿瘤组织取材经常遇到困难，而液体活检可以较好地解决这一问题。随着二代测序在突变基因检测谱方面不断地完善和扩充，未来液体活检的准确性和敏感性有望得到进一步提升。
