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2016年底世界乳腺癌领域***重要的国际会议——圣安东尼奥乳腺癌会议在美国召开。12月7日全体大会上，研究者口头报告了雌激素治疗抵抗的转移性乳腺癌全基因组测序和转录组测序结果
随着乳腺癌内分泌治疗药物不断取得进步，伴随而来的获得性耐药问题也日益明显。复发转移性雌激素受体阳性乳腺癌的基因组变化在不同的原发肿瘤中差异较大，是产生耐药的重要原因。耐药后乳腺癌患者的可选治疗策略并不多，因此，理解耐药的分子机制对改善内分泌治疗至关重要。
研究内容
研究采用两种二代测序（NGS）技术：全外显子测序（WES）用于检测肿瘤和胚系突变，转录组测序（RAN-seq）用于分析肿瘤的RNA表达。突变检测包括点突变、插入/缺失、异位、拷贝数变化、基因表达异常等。收集患者的临床病例参数，并将其与基因信息关联。
转移灶肿瘤组织标本来自88例对一种或一种以上激素治疗耐药的转移性乳腺癌患者，其中有27例患者有治疗前的初始标本和治疗后（他莫昔芬、芳香化酶抑制剂、氟维司群）的耐药标本。
WES测序结果显示，在未治疗的雌激素受体阳性乳腺癌标本中，ESR1、ERBB2和RB1基因突变的发生率有较大差异，ESR1突变占19.3%（n=17），CCND1扩增占59.1%（n=52），MAP2K4双等位基因失活占15.9%（n=14）。
与初始肿瘤标本相比，来自同一个患者的获得性耐药后肿瘤标本有一些新的基因突变出现，包括ESR1、ERBB2、PIK3CA、PTEN、RB1、AKT1等。其中有一些如TP53、GATA3、PIK3CA、AKT1和KRAS与原发肿瘤关系更为密切。
对转移性标本转录组测序数据的初步分析可以将个体化耐药机制进行分类，并纳入到更大的耐药模型中。研究者指出，部分基因突变可能涉及到乳腺癌治疗抵抗：ESR1与芳香化酶抑制剂，ERBB2与雌激素受体靶向药，RB1与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，相关领域的研究正在进行中。
深入分子层面
上述研究结果显示出转移灶肿瘤组织分子检测的重要性。肿瘤组织生长是动态进化的，转移灶虽然是从原发灶而来，但内部已经发生了变化。针对复发转移疾病的治疗要考虑到这些复杂因素，并在临床试验和新药探索上朝这方面努力。
基因测序给出的突变结果很多，但评价这些突变的重要性是一项挑战。在检
测对象上，除了全基因组外，转录组分析也能提供有价值的信息。对乳腺癌耐药来说，肿瘤进化出耐药可通过DNA突变以外的途径，比如表观遗传学，这就需要在转录层面进行检测。
结语
原发肿瘤的分子特点部分决定了转移的潜能；而转移肿瘤又因外部治疗和内部环境的变化，出现了独有的分子特点。对于晚期乳腺癌而言，控制、监测转移病变和逆转耐药是延长生存的主要方向。
2016 SABCS上公布这项乳腺癌基因检测研究是更为庞大计划“耐药图谱”的一部分，现在某精准医疗癌症中心已经收集了超过250个标本，同时还每2个月采集一次患者的血液样本，未来晚期乳腺癌的时空变化有望得到更好的阐释。
