帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。帕金森病***主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。

帕金森病目前尚无有效治疗方法。近日，由拉什医学院(Rush Medical College)的研究人员 Jeffrey Kordower博士领导的一个国际小组在帕金森治疗中迈出重要一步：利用基因疗法清除致病蛋白！研究结果发表在《npj Parkinson's Disease》杂志上。 

DOI：https://doi.org/10.1038/s41531-018-0062-4

帕金森病源于对产生多巴胺的脑细胞的损害。多巴胺是一种化学物质，它将信息传递给大脑中控制运动的部分，多巴胺的异常会导致颤抖、僵硬、缓慢运动以及平衡和协调不良。

Kordower团队在模拟帕金森病的老鼠身上进行了研究，结果显示，将一种叫做纳米体（nanobody）的抗体基因工程片段注入老鼠大脑后，可有效清除蛋白质α-突触核蛋白的有毒团块。

从内部固定细胞

α-突触核蛋白，简称α-突触，自然存在于大脑和身体的其他地方。然而，在神经疾病中，蛋白质簇以错误折叠(异常聚集在一起)和紊乱的形式出现。在帕金森氏病中，畸形的α-突触聚集在被称为路易体（Lewy bodies）的独特结构中，这被认为是帕金森病的一个组成部分。

Kordower说:“我们正在寻找降低α-突触核蛋白水平的方法，以减少由于α-突触核蛋白在神经系统周围扩散而导致的积累和毒性。”

他的团队正在测试的这种方法是将治疗性纳米体作为基因改变病毒的一部分来入侵细胞。在这项研究中，一旦进入细胞，纳米体似乎就终止了因功能失调的α-突触聚集导致的神经细胞的丧失，进而防止了疾病的发展。

这项研究***将纳米体用于帕金森病。一些先前的研究表明，清除细胞外区域的α-突触是有希望的，但是Kordower认为细胞内的方法可能更有效，因为细胞内的α- syn数量比细胞外的多。 “如果你降低细胞内水平，那么a-突触核蛋白很可能不会进入细胞外，因此也就不会扩散。” Kordower解释道。

使PEST进入细胞内

具体来说，他的团队在受试大鼠的大脑中创造了α- syn的过量表达。然后，他们在不同大鼠身上测试了两种类型的基因疗法，并在对照组中使用生理盐水，看看纳米体是否能清除这些细胞内的杂物。值得一提的是，这些纳米体是北卡罗来纳大学矢量核心为这项研究定制的。

结果显示，其中一种治疗方法，VH14 * PEST，效果***好。与对照组相比，它显著改善了多巴胺水平，减少了运动功能症状。

研究人员进一步解释，VH14 * PEST通过降低α-突触中被称为丝氨酸-129的氨基酸水平来实现这些结果，该氨基酸经历了磷酸化反应。丝氨酸-129是α-突触的正常成分，但是磷酸化的丝氨酸-129会导致α-突触的畸形。

Kordower说:“丝氨酸-129磷酸突触核蛋白的减少证明了纳米体在减少大脑病理性α-突触核蛋白方面的成功。”

该团队尝试的第二个纳米体，NbSyn87 * PEST，收效甚微并且有副作用，如炎症增加。PEST是指一系列氨基酸脯氨酸、天冬氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其目标是蛋白酶体——蛋白质的组合，用于分解不需要的或受损的蛋白质。这种PEST序列被发现对紊乱蛋白质的干预有效，例如帕金森氏症中发现的过量α- syn。

使PEST人性化

鉴于VH14 *PEST治疗显示出有希望的结果，Kordower和他的团队计划开展进一步研究。然而，该小组首先必须将它在大鼠模型中使用的化合物完全“人性化”。也就是说，他们必须确保人们的安全。

未来，希望这种疗法的引入将使人的余生中持续保持脑细胞不含α-突触核蛋白。