科学家发现一类土壤细菌能生成一种名为黑莫他丁（himastatin）的化合物。在动物实验中，黑莫他丁展现出对革兰氏阳性菌的杀菌潜力，但这种化合物的杀菌作用尚未得到足够的研究。

在一项发表于《科学》杂志的近期研究中，来自麻省理工学院的研究团队取得了重要突破。他们开发出了一种合成黑莫他丁的新途径，并通过这一途径合成了杀菌能力更强的黑莫他丁衍生物。他们还发现，这种化合物很可能通过破坏细菌的细胞膜，实现杀菌的功效。基于这项研究，科学家有望找到更强效的新型抗生素。

这项研究的通讯作者之一，麻省理工学院的Mohammad Movassaghi教授说：“现在我们要做的，是理解这种分子的作用机制，从而设计出能更有力地支持这一机制的结构单元。现在，我们的大量工作致力于探索其物理化学性质，以及与细胞膜的作用机制。”

黑莫他丁是由两个单体组成的二聚物，两个单体通过各自的一个苯环相连。而连接两个单体的碳-碳键，正是分子拥有杀菌能力的关键。此前，科学家在尝试合成黑莫他丁时，总是会首先将两个简单的单体相连，形成这个碳-碳键，随后再添加更多复杂的基团。不过，基于这一思路的尝试并不顺利。

▲黑莫他丁分子结构示意图

而在***新研究中，研究团队另辟蹊径。简单地说，他们改变了合成顺序：先制造复杂单体，***后实现两个单体的组装。

启发他们做到这一点的，正是能合成黑莫他丁的土壤细菌。这些细菌含有的一种酶，可以在合成反应的***后一步将相应的碳原子转化为高度活性的自由基，从而实现两个复杂单体的连接。

▲黑莫他丁的生物合成途径，对比这项研究的合成途径

为了模拟这个过程，研究团队首先使用一种快速肽合成技术，利用基本元件氨基酸来打造复杂的单体。“通过使用固态肽合成，我们能快速完成众多合成步骤，更轻易地将构造单元相匹配。”论文***作者，麻省理工学院的博士生Kyan D’Angelo说。

随后，基于Movassaghi教授实验室开发的一项二聚化技术，研究团队将两个复杂的单体相连。这种新的二聚化策略是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳自由基，而这些碳自由基可以反应形成碳-碳键，从而合成包含不同单体的二聚体。

通过对分子某些区域的原子进行替换，研究团队设计出了几种衍生物，并测试其对抗不同菌株的效果。他们发现，当一个天然存在的单体和另一个不同的单体结合时，形成的黑莫他丁衍生物活性更强。

▲黑莫他丁的合成步骤示意图

此外，研究团队还初步揭示了黑莫他丁及衍生物杀菌的机制。当他们借助荧光标签，来研究一种黑莫他丁衍生物与细菌反应时，他们发现药物分子聚集在细菌的细胞膜附近。因此他们猜测，这种分子通过破坏细胞膜来杀灭细菌。

现在，研究团队正计划打造具有强大杀菌能力的黑莫他丁衍生物。“我们已经明确了能维持或增强活性的位置。真正令我们兴奋的是，我们通过这种途径得到的大量衍生物都保持了杀菌能力。” Movassaghi教授表示。

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