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近日，来自宾夕法尼亚大学医学院的研究人员在《Science Advance》杂志上在线发表的研究表明，一项新的CRISPR基因编辑技术可预防一中由数百种不同突变驱动的遗传性肝病的发生，并改善了小鼠的临床症状。研究结果表明，这种有前途的CRISPR工具可以潜在地治疗因鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏以及其它同基因不同位点的突变导致的罕见代谢尿素循环异常的患者。
这种CRISPR基因编辑方法建立在以前相同研究团队开发的方法的基础上。这次，研究者们采用了一种新型的双重腺相关病毒（AAV）来传递其有效成分，通过将“小基因”插入基因组中，以在肝细胞中实现OTC的持续表达。 与此前纠正单点突变的治疗方法相比，这种“剪切”-“粘贴”的方法能够显著改善新生小鼠的临床，并且能够持续到成年。
“就像大多数对新生儿具有致命影响的遗传性疾病一样，长期有效的早期治疗至关重要。”文章作者，基因治疗计划和基因治疗主任James Wilson博士说。 “在这里，我们进一步改善了CRISPR技术，不仅可以维持细胞中OTC的表达，还可以扩展其治疗能力。我们的目标是***终将这种基因编辑方法向临床阶段转化，以治疗患有OTC障碍和其他遗传疾病的患者分散在整个基因中的突变，而非单个突变。”
OTC在近40,000例婴儿中存在，该疾病来自OTC基因上的300多种不同突变。由于这些突变发生在X染色体上，因此通常在男性中发现，而女性往往是携带者。尿素循环是一系列由六种肝脏酶完成的代谢过程，有助于排出体内的氨。当这些酶中的其中之一缺失或不足时，氨会在血液中积聚并流向大脑，这可能会导致脑损伤甚至死亡。为了治疗该疾病，患者需要服用药物以刺激替代的氮清除途径，在严重的情况下，可以进行肝移植。但是，这些患者的死亡率仍然很高，因此需要更新，更有效的疗法。
为了开发广泛适用的基因组编辑工具，研究小组构建了一个新的双重AAV载体，其中包含一种称为Cas9的蛋白。宾夕法尼亚州开发的这种载体被称为AAV8，对肝细胞具有特异性。第二个AAV包含一个功能齐全的“小基因”，该基因表达密码子优化的人类OTC（供体DNA），由肝脏特异性启动子驱动，以确保其仅在注入血液后在肝细胞中表达。
结果显示，接受靶向载体治疗的小鼠在第3周和第8周肝脏中分别有25％和35％的细胞表达OTC，这比用非靶向载体治疗的小鼠高出四倍和三倍。研究人员还观察到，与未经治疗的高蛋白饮食小鼠相比，接受治疗的小鼠体内氨水平降低了60％，这一临床迹象表明肝细胞正在产生OTC。
