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近年来，随着测序技术的飞速发展，多组学分析技术在疾病的诊断中应用越来越广泛。然而，在罕见遗传病的检测中依然有诸多***。近日，来自哥伦比亚大学的研究人员开发了一种等位基因表达失衡分析技术，能够通过分析两个等位基因的表达失衡来诊断罕见疾病。通过联合其它技术，其将在罕见遗传病的诊断和机理研究中发挥重要作用。
目前，可通过对人类外显子组和基因组参考数据库的分析来鉴别人类基因组变异。这些分析可发现导致孟德尔遗传病的编码区突变，并可为25-50%的患者提供基因诊断。然而，由于很难鉴定一些罕见的调节基因以及其下游靶基因，对DNA测序数据的分析并不能解释非编码区突变引起的罕见病。
整合基因组和转录组数据可以更好地对罕见变异的影响进行诊断。但是，由于这些转录组受到复杂因素如环境、疾病状态、测序技术的影响，这种分析往往非常耗时耗力。因此，大部分分析***于一小部分很明显的突变，比如完全不表达和剪接缺陷，却很难量化某一突变是否超出了正常范围。
哥伦比亚大学的研究人员开发的这种等位基因表达失衡分析方法，能够通过分析两个等位基因的表达失衡来诊断罕见疾病，该研究发表在近日的《Science》上。该方法可定量判断一个人的基因表达是否处于正常水平，尤其是可以检测罕见调节元件变异引起的基因表达失衡。
等位基因特异性表达(allelic expression,AE)，即等位基因失衡，可用于对孟德尔遗传病的鉴定和诊断，即通过对源来自父本和母本的等位基因的表达水平差异分析，检测罕见遗传病患者正常范围之外的基因。罕见遗传病的变异基因通常由单等位基因表达异常表达导致。对于等位基因失衡导致的表型变异，环境和技术因素影响很小，遗传因素作用占85%，因此对顺式作用元件的检测具有更高的敏感度。
在该研究中，Pejman Mohammad博士及其小组成员开发了一种等位基因表达失衡分析方法——ANEVA（表达变异分析, analysis of expression variation），并基于此开发了ANEVA-DOT方法。该方法基于转录组测序及组织特异性基因表达GTEx数据库，可有效提高罕见基因变异检测效率。
为了测试ANEVA-DOT方法的效果，研究人员将ANEVA-DOT方法在70名孟德尔肌肉疾病(Men-delian muscle dystrophy and myopathy,MDM)患者的等位基因特异性表达数据上进行了测试。结果表明，ANEVA-DOT技术成功的检测出了已确诊患者的表达失衡的致病基因，在许多未确诊的患者中，ANEVA-DOT技术发现了多个肌肉疾病相关的基因，其中一个后来被证实是一个致病基因。
