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近日，耶鲁大学陈斯迪（Sidi Chen）课题组创造了一项全新的免疫疗法——集成内源基因激活疗法 （MAEGI， Multiplex Activation of Endogenous Genes as Immunotherapy），将基因编辑系统CRISPR与病毒基因疗法相结合，调控多重体内免疫系统，对擅长“伪装”的肿瘤细胞进行识别并攻击。研究成果发表在《Nature Immunology》上。
https://doi.org/10.1038/ s41590-019-0500-4.
MAEGI的诞生灵感：激活“伪装”癌细胞
众所周知，抗肿瘤的免疫疗法以识别和杀伤肿瘤相关抗原（TAAs）的特异性来决定其治疗的有效性。然而，在癌症恶化的过程中，肿瘤细胞往往以下调或沉默某些抗原的呈递来“伪装”自己，以逃避免疫系统的识别和攻击。更让人意外地是，肿瘤免疫微环境也会成为“帮凶”，协助更多的癌细胞“越狱”成功。
于是，陈斯迪教授及其团队的研究人员猜想：是否能够存在一种新的免疫疗法，既能“激活”肿瘤细胞表面特异性抗原的表达和呈递，同时又能够“激活”肿瘤微环境以帮助免疫系统识别“伪装”的癌细胞呢？
MAEGI的工作原理：CRISPR技术+病毒基因疗法
在试验这一猜想的过程中，陈斯迪课题组的王广川和Ryan Chow等人发现，CRISPR激活（CRISPRa）系统具有可编程性和高度集成性，不仅可以增强靶向基因中相关抗原的表达和呈递，还可以同时高通量激活多个指定的目标基因表达，实现体内多重特异激活细胞中靶向基因的表达，诱导更强的免疫识别和杀伤。
更让人兴奋的是，研究人员在试验中发现：由CRISPRa系统激活的肿瘤更容易被免疫系统识别，全基因组激活处理的肿瘤在80%以上的小鼠体内都得到了完全的清除。究其原因，研究人员发现，由于被激活的肿瘤在小鼠体内迅速增长，很容易就能够被获得性免疫系统察觉，因此“剿杀”成功也是件容易事儿。
既然解决了“激活”问题，那下面就该考虑“剿杀”问题了，即是如何实现精准的药物投递。
在这里，研究人员进行了一项三阴乳腺癌小鼠模型试验。他们首先通过全外显子测序找出癌细胞系的所有基因突变；接着设计了靶向肿瘤而不靶向正常细胞的精准激活库（p-MAEGI CRISPRa library）；***后以瘤内注射广泛应用于基因治疗临床于研究中的腺相关病毒（AAV）来完成药物投递。
研究结果发现：这样一种药物投递方式，靶向激活了所有产生肿瘤新抗原的突变基因，有44％的原位瘤产生完全/近完全应答，67％的非直接注射的同体非原位瘤产生完全/近完全应答。
令人备受鼓舞的是，接受该疗法治愈的小鼠在术后三个月后仍然可以完全清除同种肿瘤的攻击，也就是与“接种疫苗”一样，有机体内产生了抗肿瘤免疫的长效记忆。
此外，研究人员还发现，MAGEI有效增加了靶基因的表达和抗原呈递，提高了T细胞的效应功能，使CD4和CD8 T细胞进入肿瘤微环境，促进了局部和全身抗肿瘤T细胞的应答。
