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罕见的家族性阿尔茨海默病（familial Alzheimer’s disease, fAD）告诉我们，淀粉样前体蛋白（app）的裂解是其发病机制的核心；鉴定这些家族性阿尔茨海默病所共有的其他表型可能有助于人们进一步了解阿尔茨海默病（AD）的其他形式。在一项新的研究中，基于这一理论基础，美国洛克菲勒大学的Dylan Kwart及其同事们分析了由诱导性多能干细胞（iPSC）产生的皮质神经元的转录组和翻译组（translatome），其中这些ipsC经基因编辑后仅携带app突变，或仅携带PSEN1突变，或者同时携带这两个基因发生的突变。
在发生差异性表达的基因和mRNA中，这些研究人员着重关注与内体（endosome）相关的那些基因和mRNA。人们之前已提出内体运输缺陷在阿尔茨海默病早期发生，并且一些阿尔茨海默病相关基因，比如载脂蛋白E（APOE），在这种形式的细胞内转运中起作用。
为了验证这些发现，这些研究人员将他们的突变系扩展到4个APP和3个PSEN1额外突变，而且他们使用早期内体的增大作为代用指标来寻找内体缺陷。当处于纯合性时，所有突变都导致较大囊泡的积累。对每种突变系产生的APP代谢物的综合分析显示它们都分泌更长的更为致病性的β-淀粉样蛋白（Aβ）变体，并且它们还积累了app裂解副产物，即β-C-末端片段（β-CTF）。通过对神经元进行药理学操作，他们证实特异性地减少β-CTF的积累，而不是降低更长的Aβ片段，可逆转内体增大。
针对阿尔茨海默病中的内体运输缺陷是否由Aβ或β-CTF引起，科学家们仍在持续争论，但是这项新的研究明显地指出这种缺陷是由β-CTF引起的。然而，重要的是还需在这种系统中测试内体变化是否与神经元死亡有关，以及阻止β-CTF的积累是否可以阻止神经变性。无论如何，这个领域的未来研究应当超越淀粉样蛋白假说，以解决其他APP代谢物的潜在病理学影响，并且鉴于近期Aβ免疫疗法遭遇的失败，也可考虑靶向这些其他的app代谢物。
