结直肠癌（CRC）是目前全球普遍可见的消化系统癌症，近年来发病率不断上升，至2018年，CRC的发病率已达9.74%，位居恶性肿瘤发病第3位，成为人类巨大的生命威胁之一。CRC的遗传风险评估对其早期诊断、早期治疗至关重要，近日，美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员成功完成了史上******的CRC全基因组关联研究（GWAS），他们不仅验证了55种先前已被证实的遗传变异，还发现了40种全新变异！成功为CRC风险变异库扩容！

CRC是一个多步骤、多阶段、多基因参与的过程。除1%~5%的CRC为遗传性恶性肿瘤外，其大部分为散发性。家族聚集性CRC已有相应的评估标准，而散发性CRC的早期风险评估标准目前仍有待商榷。这是为什么呢？“散发”二字一出，其实就应该明了这类型的CRC难以单纯的一个或几个基因突变检出，其风险评估需要的是一个“变异库”！

这个“变异库”在几代科学家们的努力下已基本建立，后来人们的主要任务就是不断完善。为了进一步剖析CRC的遗传结构，研究人员首先对1,439个CRC病例和720个对照组成员进行了全基因组测序，获得相应数据后增加34,869个CRC病例和29,051例对照，将***次的分析数据纳入后来的测序分析中。随后再次增加23,262个CRC病例和38,296例对照并将前两次分析数据纳入分析。***终，该研究共纳入了58,131个CRC病例和38,296名对照，参与者人数几乎是之前此类分析的两倍！

这是史上******的CRC相关的GWAS。研究人员不仅成功鉴定了55个已被证实的遗传风险信号，还将CRC的风险变异扩增至将近100个！也就是说，他们把CRC风险变异库内的基因数量翻了将近一倍！而且，他们发现了***个罕见的散发性CRC遗传变异，这是迄今为止发现的具有***强保护性的罕见等位基因效应！

GWAS结果

另外，研究人员强调了可增加CRC风险的新基因和途径，进一步展示了新发现的变体对风险预测体系的影响。他们还描绘了Krüppel样因子、Hedgehog信号传导，Hippo-YAP信号对CRC风险增加的作用，这些信号通路未来将是CRC风险检测和治疗的重要目标之一。

过往癌症基因的相关研究中，我们大多将目光集中于基因的编码区上，对非编码区相关因子的分析一直心有余而力不足。此次研究中，GWAS鉴定出的CRC风险位点区域和体细胞基因驱动区域有强烈的重叠，换言之，在非编码区也有CRC风险位点，因此，利用GWAS将体细胞驱动突变的搜索扩展到非编码调控元件，未来或许会带来更多惊喜。

证实KLF5-CHD1为CRC重要风险位点

此外，研究人员在CRC拟议的药物靶点附近发现了新的基因座，其包括罕见变异信号和KLF5-CHD1，并证实该基因融合是CRC的重要风险位点！迄今为止，癌症的靶向药物多针对癌细胞特性产生靶向蛋白质的药物，研究人员发现的KLF5-CHD1基因融合有望被广泛用于指导药物靶标的选择，这可使临床药物开发的成功率翻倍！

这项研究结果为CRC风险评估提供了大量新线索，有助于刺激CRC风险下游生物学的研究，而且对药物开发和临床指南的制定有重要的指导意义，这对提高广大CRC患者的生存率，改善预后无疑是一大福音。

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