罕见突变，顾名思义其突变率很低，在临床上并不多见，18号外显子G719X点突变(约占3%)，21号外显子L861Q突变（约占2%），20号外显子的S768I（约占1%）。但罕见并不是不见，所以遇到这样的突变类型，我们也希望能有相对应的治疗方法。

一般患者进行基因检测***希望看到的结果是19-del或者L858R突变。理由当然是这两种突变对TKI药物的治疗非常有效，其有效率可达62%-83%，但一些罕见突变（G719X/S768I/L861Q）的平均有效率仅41%。对NEJ002的回顾性研究也证实了这一点。研究中选择了罕见突变G719X和L861Q与常见突变19-del和L858R，评估两种类型患者接受一代TKI治疗的总生存期。结果显示罕见突变组的OS（总生存期）要显著短于常见突变组的OS（11.9VS29.3；p=0.002）

可见，罕见突变对于对于一代TKI的疗效并不特别理想。那我们再来看看使用二代药物阿法替尼怎么样？2016年，日本癌症协会对于"EGFR 稀有突变的***佳TKI"做了研究探索。因为之前该协会已针对18号外显子的G719X做了研究，结果显示18外显子突变对于阿法替尼和来那替尼是敏感的。所以本次研究要探讨的是L861Q和S768I这些稀有突变对EGFR-TKI（特罗凯、阿法替尼、奥希替尼）的敏感性。采用的材料是Ba/F3-L858R, Ba/F3-L861Q 和Ba/F3-S768I细胞株。研究结果显示每种Ba/F3转化子对EGFR-TKI有不同的敏感性，L861Q可受益于阿法替尼和奥希替尼，S768I可受益于阿法替尼。

其中厄洛替尼仅对L858R突变有效，加大使用浓度时，会对L861Q及S768I有些效果。阿法替尼对三种突变均有效。而奥希替尼在浓度达到100nM时对L858R及L861Q有效。本研究完成后进行了小规模临床实验，对G719X、L861Q或S768I突变的患者使用阿法替尼，其ORR为77.1%，DC为84.2%，PFS为10.7个月，但20-ins对阿法替尼低敏。

另外，James C-H Yang等人通过结合LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的事后分析显示阿法替尼治疗罕见EGFR基因突变的晚期NSCLC是有活性的，尤其是具有G719X, L861Q和S768I突变的类型，但是在其他类型突变中活性很低，T790M新生突变和20号外显子插入突变的病人临床获益很低。吴一龙教授在发表在《柳叶刀肿瘤学》上的题为《阿法替尼治疗EGFR罕见突变的临床疗效》一文中指出，阿法替尼对罕见突变（G719X/S768I/L861Q）的疾病控制率为84.2%，患者中位生存期可达26.9个月。Chiu等人通过对TKI治疗EGFR基因少见突变的进展期NSCLC的回顾性分析报道显示对伴G719X/L861Q/S768I复合突变（两种突变同时存在）的NSCLC来说，一、二代EGFR-TKI治疗与经典突变者的疗效相当，优于单一少见突变的疗效（患者PFS：19-del vs. 稀有双突变（G719X/L861QG719X/S768I） vs. L858R vs. 稀有单突变=13.5月 vs. 11.9月 vs. 10.4月 vs. 6.5月）。

所以，罕见突变不是耐药突变，虽然疗效比不上常见突变，但是它可以从一代TKI中获益。当然根据目前研究显示，阿法替尼是这些罕见突变的***佳药物。